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近来医疗股,尤其是最受讨论的 Dpharma 和 Pharmaniaga 广受讨论,原因不外乎就是政府高官公开表示,一旦疫苗研发成功并且大量生产后,这两家公司将负责灌封 (fill and finish)。消息一出后,并无意外的引起了一波争议性,一方坚信疫苗会带动我国医疗,另一方分为这个消息纯属炒作,并无任何证据。今天就带大家通过以下4个 topic 来检测这个消息的真实性:

1. 全球疫苗研发进展
2. 生产疫苗所需要的技术
3. 大马自行生产疫苗的可能性
4. 拥有灌封技术的上市公司
1. 全球疫苗研发进展
根据 WHO 于7月28号在网站发布的《COVID-19候选疫苗草案初稿》里,目前他们在追踪的候选疫苗有25个。把所有还未达到的 Phase 3 Clinical Stage 的疫苗排除在外后,目前达到 Phase 3 Clinical Stage 的疫苗有6个,他们如下 (参考图):
1. University of Oxford (AstraZeneca)
2. Sinovac
3. Wuhan Institute of Biological Products / Sinopharm
4. Beijing Institute of Biological Products / Sinopharm
5. Moderna / NIAID
6. BioNTech / Fosun Pharma / Pfizer
想要知道关于这些疫苗的详细资料,可以到这里下载:https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
这6间公司里面,其中 Sinovac 和 Sinopharm 使用 Inactivated Vaccine (灭活疫苗),而AstraZeneca 研发的是 Non-Replicating Viral Vector (非复制型病毒载体) ,而 Moderna 和 Pfizer 所研发的是 RNA vaccine。
先为大家科普这里3个疫苗的种类:

1. Inactivated Vaccine
Inactivated vaccine是由病毒粒子 (virus particle) 组成的疫苗,这些病毒原体会使用培养器培育,然后再杀死他,导致病毒丧失了致病能力。 和 inactivated vaccine 相反的有 attenuated vaccine, 就是使用活着的病毒原体,但其原体已经被削弱了。当然 inactivated vaccine 还会被细分成很多种类,不过为了让文章简易易懂,我就不深入写下去了。
Inactivated vaccine 和 live vaccine 对比之下,Inactivated vaccine 的效果比较薄弱,往往需要一些 “booster dose” 来增强效应。但一些抗体较低的人无法接受 live attenuated vaccine, 原因是因为他们的抵抗力不强,打败不了病毒,因而对身体造成更多的副作用。
2. Non-Replicating Viral Vector
Viral vector 就更厉害了。Viral Vector 使用一个活着但被削弱的病毒A,来把病毒原体 B  (Pathogen) 运输到身体里,借此来刺激免疫系统反应。简单讲解就是我们把 coronavirus 病毒基因的一部分,加进另一个普通病毒里面,然后让那个普通病毒感染我们,感染我们的同时可以把基因资料传送给身体里的免疫系统(参考图2)。你可以把它想象成 Trojan Horse 。这种疫苗的好处就是它非常具体,可以 target 身体里面的特殊细胞或身体组织。而这里使用的是 non-replicating 种类的 viral vector,也就是这病毒无法在体内进行复制,相对于 replicating viral vector 来说,较为安全。
*注:由于病毒并不是生物,所以其繁衍方式一律使用复制,而不是繁殖。
3. RNA Vaccine
RNA Vaccine 是一个比较新的疫苗种类,简单来说就是使用 RNA 制造出一个和病毒原体几乎一样的 RNA序列码 (RNA Sequence Coding),然后将疫苗输送进人体,刺激人体免疫系统对这个病毒原体产生抗体。
简单来讲就好像我们制作假钞,但别人辨别不出,会觉得是真钞。
这种疫苗最大的缺点在于它可能会引发一些意外的免疫反应 (immune reaction)。而据我所知,目前全球并没有任何已被批准的 RNA 疫苗,所以这种全新的疫苗种类拥有太多不确定性,但好处就是如果研发成功,这种疫苗比较容易生产,而且生产成本低,生产速度快和产量高,所以比起其他疫苗,大量生产的可能性较高。
2. 生产疫苗所需要的技术
知道了各个疫苗的种类后,我们就来探讨这些疫苗的生产技术。
为了方便大家理解,我们这边就拿 Influenza vaccine 来作为借鉴。根据美国 CDC 的资料,被FDA 承认的Influenza 疫苗生产技术有3个:
A. Egg-based flu vaccine
B. Cell-based flu vaccine
C. Recombinant flu vaccine
同样的,让我们一一探讨每个技术。
A. Egg-based flu vaccine
Egg-based vaccine manufacturing 是较为传统的制造疫苗的方式。这个技术可以生产 inactivated vaccine,也同时可以生产 live attenuated vaccine。整个过程是这样的:CDC 或者其他研究所把培养在鸡蛋里的 candidate vaccine viruses (CVVs) 提供给制造商。制造商把这个 CVVs 注入鸡蛋里,并且培育几天,让病毒在鸡蛋里面持续复制。几天后,我们从鸡蛋中收获含有病毒的液体。这个液体里的病毒会被杀死,然后经过一系列严格的纯化(purified) 过程。之后,这些疫苗会经过制造商严格的测试,然后在运输前,再次被 FDA 彻查。确保品质过关后,这些疫苗才会被输送至世界各地。
这个方式最大的坏处在于需要大量的鸡蛋来生产疫苗,和耗费很多天来制造。
B. Cell-based flu vaccine
Cell- Based Flu vaccine 在早期的时候也是使用鸡蛋作为CVVs 培育环境,但在2016年后,FDA 批准了一个新的技术,使用细胞为培育环境,培育 Candidate Vaccine Virus (CVVs)。同样的,整个过程刚开始从CDC 或者研究所把 CVVs 提供给制造商。制造商把这些 CVVs 注射进细胞里,并且让病毒复制几天。过后,充满病毒的液体被抽取出来,进行纯化。制造商接着测试者这批生产出来的疫苗是否合格,然后在被运送之前, FDA 又会再次彻查疫苗品质。
和 Egg-based flu vaccine 不一样的是,这种疫苗不需要使用鸡蛋,而且由于使用活体细胞,制造的速度比使用鸡蛋快多了。
C. Recombinant flu vaccine
这个也是较为新的技术。和 Egg-Based 和 Cell-Based Flu Vaccine 不一样的是,这个技术完全不需要 CVVs 样本来制造,而是整个疫苗通过重组技术 (recombinant technology) 来制造。生产过程开始是由科学家先获取病毒的 DNA, 来制造病毒原体 Hemagglutinin (HA)。这个 HA 是病毒原体,也就是可以刺激身体免疫系统产生抗体的一个重要元素。
科学家接着把这个病毒原体注射进另一个病毒B,制造出一个“重组病毒”recombinant virus。接着,科学家让这些重组病毒进入一个“宿主细胞”(Host cell),而这些被感染的细胞会大量生产HA 病毒原体。这些病毒原体最后会被收取,然后经过一系列的纯化过程后,再次包装成 recombinant flu vaccine。同样的,这些疫苗也是要经过双重测试,才可以被运输出来至世界各地使用。
这个制造疫苗的方式是3种方式里面最快的,因为不需要筛选 CVVs 来使用,但因为技术相对的新,因此目前已被 FDA 批准的技术只有一个。
顺带一提,这个技术的产量高,1000L 里面可以生产 75 mil doses, 而且生产成本低,又快。原本8个月的生产时间直接缩短成 4个月,所以非常适合这次大规模 COVID-19 事件使用。
在进入下一个 topic 之前,在这里做个小总结,虽然 Inactivated 的疫苗副作用少,但生产时间与成本高,加上产量低,对于现在这个十万火急的时间点可能不适用。另一方面,virus vector 和 RNA 疫苗虽然可以快速生产,加上成本低,但最大的坏处在于技术较新,副作用较多,可能对于一些老人、小孩还是抵抗力低的群体,例如 HIV 群体不适用。
因此,根据最终我们只要观察首个被批准的疫苗是哪个种类,就大概可以预料其生产时间,成本和产量。并不是疫苗研发成功了就可以马上大量生产,一个星期后达到人人免疫的阶段。
3. 大马自行生产疫苗的可能性
以目前的技术来说,大马要自行研发人体疫苗还是个空谈。现阶段,大马最多也是生产家禽疫苗,并无任何自行生产人体疫苗的技术,但如果是与其他国家合作的话,可能性就加大了。
重点是和谁合作呢?
俗语说:近水楼台先得月,所以我们先看看邻国新加坡刚开始的人体试验疫苗吧!
新加坡 Duke-NUS 和美国制药公司 Arcturus 所联合研发的疫苗是一种 RNA 疫苗,由于该公司所公开的数据有限,所以并无法和大家分享太多。
这个联合实验是今年7月17日开始,预测会招募85个自愿者,而目前初步预测的完成日期是2020年12月。根据 Clinical Trials, 这个实验目前还并未开放招募自愿者,而且目前只是一个 Phase 1& 2 的阶段而已,要等待这个疫苗到研发成功并且达到大量生产的阶段,至少今年内是看不到了。
当然,这边也不排除与其他国家合作的重要性,这个要看大马要如何去争取了,至少目前是没看到任何确立的数据证明。
4. 拥有灌封技术的上市公司
聊到这里,你肯定会问我:“既然大马没本事自己研发与生产疫苗,原本报道提到最可能合作的对象 Arcturus 今年疫苗又等不到,那么总该可以完成灌封( fill and finish )的技术吧? ”
在给你答案前,我们先看看现有的灌封技术。同样的,我们以 Influenza vaccine 作为基础,向大家介绍 Blow-Fill Seal (BFS)  技术。可以参考下图看看 BFS 技术。
美国公司 Nephron 的 BFS 技术,一个月可生产 15 mil units,所使用的瓶装是 plastics bottles 和 vials, 并不是用玻璃型的 ampoule, 因此运输方面不用担心易碎的问题。
根据 WHO 提供的资料, Nephron 三个月内可灌封 50 million vials 的疫苗,而全球人口是 7.8 billion, 那么要达到全球人人都获得疫苗这个阶段,分发出去给其他公司 fill and finish 的可能性就较大了。毕竟人口太多,一个公司也无法独揽完全部的业务。
而目前大马市场曾经做到 fill and finish 的公司。。。暂时没有。如果有的话,请大家更正我。
那么换个角度来看看这个事情,目前大马有哪些公司是曾经 import 过 vaccine 进来? 如果做不到 fill and finish, 最起多退两步,运输总该可以了吧?
在大马所有制造,生产,包装,运输药物等等都需要大马 NPRA 的批准。
根据大马 NPRA, 目前国内所受承认的疫苗 Importer 有9个:
a. SM Pharmaceuticals Sdn Bhd
b. Glaxosmithkline Pharmaceutical Sdn Bhd (背后是Zuellig Pharma Sdn Bhd)
c. Sanofi-Aventis (Malaysia) Sdn. Bhd
d. Farmaco Healthcare Sdn Bhd (Radiantaire Sdn Bhd)
e. Merck Sharp & Dohme (Malaysia) Sdn Bhd
f. Propharm (M) Sdn Bhd
g. AJ Biologics Sdn Bhd (背后是 Zuelling Pharma Sdn Bhd)
h. Averroes Pharmaceuticals Sdn Bhd
i. Pharmaniaga Lifescience Sdn Bhd
虽然 Pharmaniaga榜上有名,但很遗憾的,原本批发的疫苗被 WHO 禁用了。所以目前来说,Pharmaniaga 是没有import 任何疫苗。(详情请看图3和4)
总结
不知不觉写得太长了,在结束之前做个小总结。
目前虽然前6间公司疫苗进度最快,但要突破 Phase 3 clinical trials 并不是什么容易的事情。目前已知的新冠状型病毒的 Traits 有3种—— A,B 和 C。这无疑加大了研发疫苗的困难度。
大马很不幸的,拥有3种新冠状型病毒 A,B 和 C 的感染案例,所以这点可能会使大马成为其中一个人体试验的国家,但大马的案列很少,技术有限,如果把这个纳入考量范围,或许还有其他更好的合作国家,如新加坡。
其次,目前大马虽然没有任何已知的灌封技术,或者任何疫苗生产的技术,但因为这次疫情所带来的影响太过巨大,牵涉太多人,单靠一间公司还是一个国家的生产力无法覆盖全球,所以并不排除大马在这次惨痛的教训后,成功提高自己的医学技术,开始灌封技术,甚至疫苗研发等等,拜托 importer status。
但回归基本,这些消息目前还只是空谈阶段,一来疫苗还没现市,二来其他公司 / 国家要和谁合作还是个未知数。现在消息满天飞,难免有些炒作的意味在里头。
以下是我为大家整理出来的一些资料,因为迟迟看到没人对于这个事情表态,所以特写这篇为大家分享疫苗的动态。现在是全人类与病毒赛跑的时间,疫苗可以提早完成研发,进入大量生产自然是好的,我也希望诸位科学家可以在今年年尾研发成功,推翻我的看法。
在此为日夜工作的医疗人员致上万二分的谢意,而在此再次呼吁大家请跟着 SOP, 再次失守的代价太大,相信大家也不想体验多一次 MCO,所以大家还是#dudukdiamdiam #hellocannot
乌龙茶笔
References:
1. https://www.theedgemarkets.com/article/%E6%96%B0%E5%86%A0%E7%96%AB%E8%8B%97%E6%B6%88%E6%81%AF%E6%8E%A8%E9%AB%98%E5%8F%91%E9%A9%AC%E5%92%8C%E8%81%94%E5%90%88%E8%8D%AF%E4%B8%9A

2. https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7189890/
4. https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm
5. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04480957?term=vaccine&cond=covid-19&draw=10
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